Lægemiddelresistens

Lægemiddelresistens i forbindelse med cancerbehandling er yderst kompliceret

Lægemiddelresistens er en udfordring ved alle typer af cancer og behandlingsmodaliteter – fra systemiske behandlinger, såsom kemoterapi til målrettede behandlinger og immunterapi. De underliggende mekanismer bag resistens varierer imidlertid på tværs af behandlingsmodaliteter. I de seneste år har forskere lært meget om de forskellige resistensmekanismer i cancer. Det er imidlertid yderst kompliceret, og vi har kun set toppen af isbjerget, siger Dr. Justin Gainor fra Massachusetts General Hospital i Boston.
 
”Når man påfører et selektivt tryk, vil tumorceller tilpasse sig. Sådan fungerer den naturlige udviklingsproces. Måden, hvorpå cancerceller tilpasser sig, varierer, afhængigt af om det påførte selektive tryk er kemoterapi, målrettet behandling eller immunterapi – men tumorcellerne vil ikke desto mindre tilpasse sig,” siger han.
 
 
Cancer er ikke kun én sygdom. Der er hundredvis af forskellige cancersygdomme baseret på den individuelle tumors genetiske profil
 

Ved beskrivelse af resistensmekanismer ved cancer har fokus primært været på resistens mod målrettede behandlinger i stedet for kemoterapi, og dermed er mere viden blevet opbygget omkring resistensmekanismerne mod målrettede behandlinger, selvom kemoterapi har været tilgængelig i meget længere tid. Desuden har beskrivelser af resistens over for målrettede behandlinger tidligere fokuseret på on-target i stedet for off-target resistensmekanismer:

”Hvis du behandler en cancerpatient med en meget selektiv behandling, og tumoren udvikler resistens, er det første naturlige skridt at se, om patienten har udviklet yderligere genetiske ændringer i ”drug-target”, som kaldes ”on-target” mutationer. Men det er også vigtigt at lære mere om off-target resistensmekanismer, dvs. dem der ikke involverer det bestemte onkogen – eksempelvis opregulering af andre transmitter veje, ændringer i herkomst osv.” forklarer Justin Gainor.
 

Forståelse af hvilke resistensmekanismer er involveret, hvordan resistens udvikler sig, og hvordan vi bedst modvirker den resistens med den rigtige behandling er ikke kun et spørgsmål om at løse én kompleks gåde


Toppen af isbjerget 

Selvom viden om resistensmekanismer i cancer er vokset enormt, har vi stadig kun set toppen af isbjerget
– efterhånden som vi udvikler nye og bedre behandlinger, vil omfanget af resistens forandre sig og det skal vi tilpasse os til, mener Justin Gainor.

”Et eksempel er immunterapi, som nu er kommet ind som behandlingsmulighed for flere cancertyper. Resistensmekanismerne her er endnu mere komplekse. Immunterapi er ikke rettet direkte mod tumorcellen, den aktiverer snarere immunsystemet til at angribe tumorcellerne, og for at forstå resistensmekanismerne mod immunterapi, skal vi ikke kun se på tumoren, men også på immuncellen i mikromiljøet.  Vi er kun begyndt ved at kradse i overfladen af forståelsen af resistensmekanismer mod immunterapi,” siger han.


Medfødt og erhvervet resistens

Det er vigtigt at skelne mellem medfødt resistens – hvor patienter ikke reagerer på en behandling – og erhvervet resistens – hvor patienten indledningsvis har en respons, men hvor cancersygdommen progredierer efter et stykke tid. Vi skal lære mere om begge typer resistens, understreger Justin Gainor.

For eksempel tror jeg, at mange tilfælde af medfødt resistens over for immunterapi skyldes, at tumoren ikke har neoantigener eller ikke bliver betændt. Resistens i den situation vil sandsynligvis være meget forskellig fra resistens hos en patient, som oprindeligt responderede på immunterapi og så senere progredierer.
 
Vi ved stadig meget lidt om udviklingen af erhvervet resistens over for immunterapi. Det kan skyldes en nedregulering af antigen-præsentationsmekanismen, men vi ved det ikke endnu. Vi har stadig meget at lære om, hvordan forskellige typer tumorer omgår immunforsvaret,” forklarer han.
 
Når man påfører et selektivt tryk, vil tumorceller tilpasse sig. Sådan fungerer den naturlige udviklingsproces. Måden, hvorpå cancerceller tilpasser sig, varierer, afhængigt af om det påførte selektive tryk er kemoterapi, målrettet behandling eller immunterapi – men tumorceller vil ikke desto mindre tilpasse sig

Registrering af information om alle former for resistens 

Et af de aspekter, der gør lægemiddelresistens ved cancer så udfordrende, er tumorheterogenitet. Forskellige tumorceller kan demonstrere forskellige morfologiske og fænotypiske profiler, og en enkelt biopsi vil muligvis ikke i tilstrækkelig grad kunne påvise alle former for resistens i en given patient. I fremtiden kan cirkulerende tumor DNA (ctDNA) platforme muligvis gøre forskere i stand til at vurdere tumorheterogenitet og muliggøre overvågning af udviklingen af resistens over tid, hvilket kan medføre opdagelse af nye resistensmekanismer.

”Det er stadig begyndelsen for ctDNA-analyser, men ctDNA har helt sikkert potentiale til at være et nyttigt værktøj til at forstå resistens og forhåbentlig modvirke den. Det er en non-invasiv teknik, der kan supplere biopsier og tillade en konstant monitorering af resistensmutationer i løbet af behandlingen. Dette kan hjælpe os med at finde alle de involverede kloner og se, hvordan canceren udvikler sig, samt hvilke resistensmutationer, den udvikler,” siger han

Der er imidlertid visse udfordringer med hensyn til brugen af ctDNA. For det første afgiver ikke alle tumorer DNA, og en anden udfordring er at analysere alle de oplysninger man får ud af ctDNA’et.
 
 
”Man vil muligvis finde flere resistensmutationer, der er til stede som meget mindre subkloner i plasmaet – og det er kompliceret at afgøre, hvilke af disse kloner, der rent faktisk driver resistens. ctDNA kan måske være mere anvendelig i cancertyper, hvor en specifik mutation giver resistens, end i cancertyper, hvor der er flere mutationer, der kan give resistens,” forklarer han.
 

Kan resistens ved cancer overvindes?

Ifølge Justin Gainor er det afgørende for at imødekomme resistens ved cancer, at man forstår den enkelte tumor og, hvordan den specifikke tumor vil udvikle sig over for et selektivt tryk, og derefter bruge den viden til at finde den rigtige behandling. I fremtiden kan en kombination af flere målrettede behandlinger måske anvendes.

”Hvis man ser på HIV, har kombinationsbehandling ført til dramatisk forbedrede resultater. Virussen kan udvikle resistens over for ét lægemiddel, men hvis man kombinerer tre eller fire lægemidler, er virus ude af stand til at fremkalde resistens over for alle disse forskellige midler. Jeg tror, at en skræddersyet kombination af målrettede behandlinger baseret på den enkelte tumor hos de enkelte patienter ville være et stort mål for onkologi – og potentielt være en måde at overvinde resistens i cancer. Det kan imidlertid være en udfordring, da toksicitet kan begrænse mulighederne for at kombinere forskellige behandlinger,” siger han.

En anden afgørende opgave i kampen for at overvinde cancer er at forstå mekanismerne bag naturlig samt erhvervet resistens over for immunterapi, for at sikre, at så mange patienter som muligt kan have gavn af denne behandlingsmodalitet, tilføjer han.
 

Hundredvis af forskellige gåder at løse

Resistens ved cancer er yderst kompliceret. Adskillige genetiske mutationer og andre resistensmekanismer spiller en rolle, og Justin Gainor beskriver kampen for at overvinde resistens i kræft som at prøve at løse hundredvis af forskellige gåder.

”Cancer er ikke blot én sygdom. Der er hundredvis af forskellige cancersygdomme baseret på den individuelle tumors genetiske profil. Forståelse af hvilke resistensmekanismer der er involveret, hvordan resistens udvikler sig, og hvordan vi bedst modvirker den resistens med den rigtige behandling er derfor ikke kun et spørgsmål om at løse én kompleks gåde. Det involverer løsning af hundredvis af gåder – og brikkerne og løsningerne varierer med hver gåde, hvor nogle er mere komplicerede end andre”, siger han.
 

Tilpasset fra Housman, G. et al. Drug Resistance in Cancer: An Overview. Cancers. 2014;6(3):1769-1792, fig. 1

Lægemiddelresistens ved cancer

Lægemiddelresistens ved cancer kan være medfødt, som kaldes medfødt lægemiddelresistens, eller den kan opstå som følge af eksponering over for cancerbehandling, som kaldes erhvervet resistens.
(Kilde: Dr. Justin Gainor Massachusetts General Hospital, Boston)

     

Læs mere om lægemiddelresistens

Antibiotikaresistens – en stor international udfordringDetførsteantibiotikum blev opdaget i 1928. Siden da har antibiotika spillet en centralrollevedforskelligevigtigegennembrud inden formedicinsk behandling og kirurgi,samtreddetmillioneraf liv2

Antiviral resistens mod influenzavirus – en ny trussel?Influenzavirus er en af de mest vedholdende og uforudsigelige humane patogener5, og sæsonbestemt influenza forårsager alvorlig morbiditet og mortalitet hos højrisikopopulationer – især ældre og immunkompromitterede patienter6.

Se mere

Referencer
2. Ventola, C.L. The Antibiotic Resistance Crisis: Part 1: Causes and Threats. Pharmacy and Therapeutics. 2015;40(4):277-283
5. Hussain, M. et al. Drug resistance in influenza A virus: the epidemiology and management. Infect Drug Resist. 2017; 10: 121–134
6. Trebbien, R. et al. Development of oseltamivir and zanamivir resistance in influenza A(H1N1)pdm09 virus, Denmark, 2014. Euro Surveill. 2017; 22(3): pii=30445)
PP-GEP-DNK-0321