TALZENNA + enzalutamid er rettet mod to forskellige drivkræfter for kræftcellevækst og spredning¹

• TALZENNA er en hæmmer af PARP-enzymerne, PARP1 (IC50 = 0,7 nM) og PARP2 (IC50 = 0,3 nM). PARP-enzymer er involveret i cellernes DNA-skade signaler såsom DNA-reparation, gen-transkription og celledød. PARP-hæmmere (PARPi) udøver cytotoksiske virkninger på kræftceller i form af 2 mekanismer: Hæmning af PARP's katalytiske aktivitet og ved indfangning af PARP, hvorved PARP-protein, der er bundet til en PARPi, ikke umiddelbart dissocieres fra en DNA-læsion, hvilket hindrer DNA-reparation, replikation og transkription, hvilket medfører apoptose og/eller celledød. Behandling af kræftcellelinjer med defekter i de DNA-reparerende gener med talazoparib-enkeltstof fører til øget indhold af γH2AX, en markør for dobbeltstrengede DNA-brud, og medfører nedsat celleproliferation og øget apoptose. Den tumorhæmmende aktivitet ved talazoprib blev også observeret i en patientafledt xenograft (PDX) BRCA-muterende brystkræftsmodel, hvor patienten tidligere havde været behandlet med et platinbaseret regime, samt i en androgenreceptor (AR)-positiv prostatacancerxenograftmodel. I disse PDX-modeller nedsatte talazoparib tumorvæksten og øgede γH2AX-niveauet og apoptosen i tumorerne.  

   

  Antitumorvirkningerne ved kombineret hæmning af PARP- og AR aktivitet er baseret på følgende mekanismer: AR signalerende hæmning undertrykker ekspression af homologe rekombinationsreparationsgener (HHR), herunder BRCA1, hvilket medfører følsomhed over for PARP hæmning. Det er blevet påvist, at PARP1 aktivitet er nødvendig for maksimal AR funktion, og således kan hæmning af PARP reducere AR signalering og øge følsomheden over for AR signaleringshæmmere. Klinisk resistens over for AR blokade er nogle gange forbundet med ko-deletion af RB1 og BRCA2, hvilket igen er forbundet med følsomhed over for PARP hæmning. 

   

• Undersøgelser viser, at celler med HRR-mangel er meget følsomme over for celledød induceret af PARP-enzymhæmmeren TALZENNA^3,4
• I kliniske studier viste TALZENNA højpotent PARP-hæmmer, som anses for at være stærkt korreleret med tumorcelledød^1,3,5
• Enzalutamid: en direkte androgenreceptorhæmmer (AR), som virker på flere trin i AR-signalvejen, hvilket fører til nedsat tumorcelleproliferation, tumorcelledød og reduceret tumorvolumen⁶ 

Referencer: